近日，金沙威尼斯欢乐娱人城肿瘤研究所曾朝阳、熊炜联合湘雅二医院口腔医学中心龚朝建在Nature Communications杂志发表了题为“Human papillomavirus-encoded circular RNA circE7 promotes immune evasion in head and neck squamous cell carcinoma”(人乳头瘤病毒编码的环状RNA circE7促进头颈鳞癌免疫逃逸)的研究论文。该研究发现人乳头瘤病毒(Human papillomavirus, HPV)通过编码环状RNA circE7，下调免疫检查点分子Galectin-9的表达，促进头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)免疫逃逸的新机制，并基于该发现提出了TIM-3 (Galectin-9在T细胞上的受体)单抗与现有PD-1单抗联合使用提高头颈鳞癌免疫治疗效果的新思路。

HPV是一种广泛感染人类的DNA病毒，目前已知有约500种亚型，其中HPV16、18等高危亚型感染可导致包括口腔、咽喉等部位的头颈鳞癌以及宫颈癌等多种恶性肿瘤的发生和发展，但HPV的致癌机制还有待深入探讨。circE7是目前唯一被鉴定的由HPV编码的环状RNA，且仅由高危型HPV16编码，其生物学功能还很不明确。

该团队通过整合HNSCC患者临床样本，结合细胞和动物实验，发现circE7可下调LGALS9基因(编码Galectin-9蛋白)，抑制杀伤性T细胞功能进而促进肿瘤免疫逃逸。进一步分析发现Galectin-9通过竞争性结合T细胞表面的TIM-3，促进CD8⁺T细胞分泌杀伤性细胞因子，Galectin-9还可以结合T细胞表面PD-1抑制T细胞凋亡；circE7下调Galectin-9，导致CD8⁺T功能和活性受到抑制；而circE7下调LGALS9表达的具体分子机制是circE7结合并抑制乙酰辅酶A羧化酶1 (acetyl-CoA carboxylase 1, ACC1)的磷酸化和激活，降低细胞内乙酰辅酶A水平，导致LGALS9启动子区域H3K27乙酰化水平降低，通过表观遗传调控抑制LGALS9的表达；最后通过体内外模型证实联合使用TIM-3与PD-1单克隆抗体能显著提高HNSCC的免疫治疗效果。该研究拓展了HPV在头颈鳞癌发病机制，特别是免疫逃逸分子机制的理解，并为头颈鳞癌的免疫治疗提供了新的靶点和潜在治疗方案。

研究结果模式图

曾朝阳、熊炜、龚朝建为论文共同通讯作者，博士后葛军尚、博士生孟依、硕士生郭佳玥为并列第一作者。本研究得到了国家自然科学基金区域创新联合基金重点项目、国家自然科学基金面上项目及湖南省重点研发计划项目等资助。

曾朝阳现为金沙威尼斯欢乐娱人城肿瘤研究所研究员、博士生导师、湖南省杰出青年基金获得者；熊炜现任金沙威尼斯欢乐娱人城院长、研究员、博士生导师、湖南省“芙蓉学者”特聘教授；龚朝建是金沙威尼斯欢乐娱人城湘雅二医院口腔医学中心副主任、副主任医师、博士生导师。该团队长期聚焦头颈肿瘤癌变原理及临床精准诊疗，近年来取得多项重要创新成果，先后在Nature Communications、Cancer Research、Molecular Cancer、Advanced Science等国际期刊发表了系列高水平论文。团队常年招聘特聘(副)教授、讲师（助理研究员）及博士后。

（一审：曾朝阳 二审：闻佳敏 三审：黄河）